P-51 Mustang được trang bị sáu súng máy M2 Browning cỡ nòng 50, với ba khẩu súng gắn trên mỗi cánh. Mỗi khẩu súng có tốc độ bắn khoảng 850 viên đạn mỗi phút và máy bay chiến đấu có thể mang tới 2.670 viên đạn. Súng máy M2 Browning được biết đến với độ tin cậy và độ chính xác cao, đồng thời chúng được coi là một trong những loại vũ khí không đối không hiệu quả nhất trong Thế chiến thứ hai.